近期，PNAS期刊發(fā)表一篇研究文章，講述T細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)的“保衛(wèi)隊(duì)”，通過(guò)表面抗原受體與配體結(jié)合“握力”判斷所遇細(xì)胞好壞。

    該成果由埃默里大學(xué)專注于細(xì)胞機(jī)械學(xué)研究的物理學(xué)家 Khalid Salaita團(tuán)隊(duì)與微生物免疫學(xué)系Brian Evavold團(tuán)隊(duì)合作完成。他們直接證實(shí)，T細(xì)胞能夠借助受體、配體之間的機(jī)械牽拉，識(shí)別外源細(xì)胞。這種互作力是T細(xì)胞判斷是否啟動(dòng)免疫反應(yīng)的核心。

    類似于“握手”，如果握力溫柔，那么靶細(xì)胞是好細(xì)胞。如果握力強(qiáng)硬，則意味著是壞細(xì)胞。那么這種握力的標(biāo)準(zhǔn)是什么呢？Evavold團(tuán)隊(duì)如何測(cè)量的呢？

T細(xì)胞與靶細(xì)胞的互作不純粹是化學(xué)反應(yīng)，還涉及力學(xué)

    T細(xì)胞具有很多生物學(xué)功能，包括消滅靶細(xì)胞、調(diào)控B細(xì)胞分泌抗體、啟動(dòng)免疫反應(yīng)等等，能夠防御疾病感染、腫瘤形成。T細(xì)胞表面有T細(xì)胞抗原受體（T cell receptor，TCR），能夠識(shí)別致病性或者癌變細(xì)胞表面特定的抗原配體。當(dāng)T細(xì)胞檢測(cè)出一個(gè)抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC），它的抗原受體會(huì)與配體識(shí)別并結(jié)合。如果T細(xì)胞受體判定該配體是外源的，那么T細(xì)胞則會(huì)被激活，啟動(dòng)鈣離子信號(hào)通路。釋放的鈣離子會(huì)進(jìn)一步引發(fā)下游級(jí)聯(lián)信號(hào)反應(yīng)，從而招募更多的免疫細(xì)胞參與免疫應(yīng)答。

    但是，T細(xì)胞如何識(shí)別抗原配體并做出后續(xù)反應(yīng)還不*清楚。Salaita團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，并不能把T細(xì)胞與靶細(xì)胞的識(shí)別過(guò)程看做一個(gè)純粹的化學(xué)反應(yīng)。他們推測(cè)，抗原配體與受體互作的力學(xué)將可能是免疫反應(yīng)啟動(dòng)與否的關(guān)鍵，互作的力度大小將給T細(xì)胞傳遞是否響應(yīng)的信號(hào)。

   為了驗(yàn)證這一假設(shè)，Salaita團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一個(gè)基于DNA的納米顆粒張力傳感器，能夠從“皮牛頓”這一微小力學(xué)單位水平測(cè)量細(xì)胞互作的力量，相當(dāng)于一個(gè)蘋果的百萬(wàn)分之一重量。

以皮牛頓為單位，衡量T細(xì)胞的“握力”

    研究人員從老鼠身上提取T細(xì)胞，以其為材料與個(gè)別氨基酸被修飾的突變配體進(jìn)行互作。其中，有一些突變配體相當(dāng)于強(qiáng)勁的“錨”，能夠與TCR強(qiáng)烈契合。試驗(yàn)中T細(xì)胞與配體結(jié)合的過(guò)程、力度能夠借助傳感器、顯微鏡被記錄下來(lái)。

    當(dāng)T細(xì)胞與靶細(xì)胞相遇，通過(guò)表面受配體識(shí)別、結(jié)合。這一互作過(guò)程牽涉的力度非常精密而準(zhǔn)確，且不會(huì)長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)。通過(guò)牽拉、暫停，再牽拉、暫停，zui終控制整個(gè)靶細(xì)胞。

如果，受體與配體的互作力度輕柔，T細(xì)胞并不會(huì)被*激活。相反，當(dāng)受體與配體互作激烈，T細(xì)胞則會(huì)被*激活。

    如何測(cè)量呢？研究人員通過(guò)探針實(shí)現(xiàn)力度測(cè)試過(guò)程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：當(dāng)探針受到的力度為19皮牛頓，將發(fā)出熒光。當(dāng)力度為12皮牛頓，探針將不會(huì)發(fā)出熒光。伴隨著熒光信號(hào)，T細(xì)胞將會(huì)開啟鈣離子信號(hào)通路，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度會(huì)上調(diào)，預(yù)示著免疫反應(yīng)啟動(dòng)。

    *，腫瘤細(xì)胞表面具有免疫逃逸關(guān)鍵分子，從而使得癌變細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的防御。借助機(jī)械學(xué)，我們可以開發(fā)出新方法瓦解腫瘤的逃逸機(jī)制。首先，T細(xì)胞以的“握手”力度區(qū)分細(xì)胞好壞。當(dāng)握力強(qiáng)烈，T細(xì)胞會(huì)意識(shí)到識(shí)別的細(xì)胞是“壞”細(xì)胞，從而啟動(dòng)免疫防御。這一發(fā)現(xiàn)將為自身免疫疾病、腫瘤免疫治療提供新的指示。